ANÁLOGOS SINTÉTICOS DE MEROSESQUITERPENOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL.

Análogos sintéticos de merosesquiterpenos y compuestos relacionados con actividad antitumoral.

La invención se refiere a las propiedades antitumorales frente a tumores sólidos, tales como los cánceres de mama, neuroblastomas, pulmón, colorrectal, hepático y páncreas tanto en humanos como en animales, de compuestos sintéticos que presentan una estructura merosesquiterpénica relacionada con los metabolitos marinos del tipo puupehenona

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/ES2009/000606.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE GRANADA
UNIVERSIDAD DE JAEN.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: GRANADA.

Inventor/es: CHAHBOUN,RACHID, ARANEGA JIMENEZ,ANTONIA, MARCHAL CORRALES,JUAN ANTONIO, RODRIGUEZ SERRANO,FERNANDO, ALVAREZ DE MANZANEDA ROLDAN,ENRIQUE, MESSOURI,IBTISSAM, BOULAIZ,HOURIA, MELGUIZO ALONSO,CONSOLACION, PRADOS SALAZAR,JOSE CARLOS, PERAN QUESADA,MACARENA.

Fecha de Solicitud: 30 de Diciembre de 2009.

Fecha de Publicación: 2 de Febrero de 2012.

Fecha de Concesión: 23 de Enero de 2012.

Clasificación PCT:

A61K36/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales de constitución indeterminada que contienen sustancias procedentes de algas, líquenes, hongos o plantas o sus derivados, p. ej. medicinas tradicionales basadas en plantas.

PDF original: ES-2355786_B1.pdf

Fragmento de la descripción:

Análogos sintéticos de merosesquiterpenos y compuestos relacionados con actividad antitumoral.

Campo de la invención La invención se relaciona con las propiedades farmacológicas antitumorales útiles de nuevos compuestos sintéticos de estructura merosesquiterpénica y compuestos relacionados, similares a los metabolitos marinos del tipo puupehenona frente a tumores sólidos, tales como los cánceres de mama, neuroblastomas, pulmón, colorrectal, hepático y páncreas, y frente a síndromes mieloproliferativos agudos y crónicos tanto en humanos como en animales. Además, la invención se relaciona con las fórmulas farmacéuticas que comprenden dichos compuestos en su uso farmacológico.

Antecedentes de la invención El cáncer es un conjunto de enfermedades caracterizadas por la existencia de una proliferación anormal de células. Lo que confiere la característica de malignidad a esta proliferación celular es su capacidad para invadir órganos y tejidos y diseminarse a distancia.

En términos absolutos, el cáncer es la primera causa de muerte en España, con 94.100 muertes en 2003 (59.500 en hombres y 34.600 en mujeres) , lo que supuso el 25, 6% de todas las defunciones. El carcinoma mamario es el cáncer de mayor prevalencia en la mujer, aunque también se presenta en hombres. Se estima que 216.000 mujeres han manifestado la enfermedad en la Unión Europea durante el año 2000 [Tyczynski JE, Bray F, Parkin DM. Breast cancer in Europe. ENCR Fact Sheets of the International Agency for Research on Cancer. (2002) Vol. 2], El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte en hombres de la Unión Europea, y la tercera en mujeres. En dicho territorio, el cáncer de pulmón tuvo una mortalidad estimada de 171.990 varones y 64.100 mujeres durante 2006. [Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol (2007) ; 18:581-92]. Por último, el cáncer colorrectal es el segundo cáncer más frecuente en España, siendo responsable del 11.5% del total de muertes provocadas por cáncer en hombres y del 14.9% en mujeres [López-Abente G, Pollán M, Aragonés N, Pérez-Gomez B. Informe sobre la salud de los españoles. Cáncer. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III (2003) ].

El tratamiento del cáncer en general depende de una gran cantidad de factores, siendo las principales estrategias la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia, la terapia fotodinámica y algunas que están en fase experimental como la terapia génica.

En el cáncer de mama se usan agentes como el tamoxifeno, taxanos, paclitaxel y doxorubicina [Glück S. Adjuvant chemotherapy for early breast cancer: optimal use of epirubicin. Oncologist (2005) ; 10 (10) :780-91]. Por otro lado, como quimioterapia adyuvante en el cáncer de pulmón se puede utilizar el cisplatino y taxol-carboplatino, cisplatinovinorelbina, cisplatino-docetaxel y carboplatino-docetaxel. Como agentes quimioterapéuticos de segunda línea actualmente destacaremos el docetaxel, premetrexed y los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como erlotinib y gefitinib. Por último, bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea el factor de crecimiento vasculo endotelial ha sido usado en combinación con paclitaxel y carboplatino [de Cos Escuín JS, Delgado IU, Rodríguez JC, López MJ, Vicente CD, Miranda JA. Stage IIIA and IIIB non-small cell lung cancer: results of chemotherapy combined with radiation therapy and analysis of prognostic factors. Arch Bronconeumol (2007) . 43 (7) :358-65]. En el cáncer de colon, se ha demostrado que el medicamento quimioterapéutico 5-fluorouracilo incrementa la posibilidad de cura en ciertos pacientes. En los últimos cinco años se ha incorporado otros compuestos como irinotecan, oxaliplatino y capecitabina, así como anticuerpos monoclonales frente a dianas moleculares como cetuximab y bevacizumab [Weitz J, Koch M, Debus J, Höhler T, Galle PR, Büchler MW. Colorectal cancer. Lancet (2005) ; 365:153-165].

La aplicación de los fármacos antineoplásicos anteriormente mencionados en este tipo de patologías, aunque provocan una respuesta parcial mejorando el pronóstico de los pacientes, provocan efectos adversos a veces limitantes en cuanto a su capacidad de ser aplicados, que justifican la necesidad de desarrollar nuevos compuestos con mayor efectividad y menor toxicidad.

Debemos destacar dentro de las toxicidades que provocan los compuestos antitumorales que actualmente se emplean, la aparición de infecciones principalmente en el tracto urinario y en el tracto superior de las vías respiratorias. Además pueden aparecer trastornos sanguíneos, cardíacos, renales, inmunológicos, del sistema nervioso, y trastornos gastrointestinales. [Bonomi P, Kim K, Chang A, Johnson D Phase III trial comparing etoposide and cisplatin versus Taxol with cisplatin-GCSF versus taxol-cisplatin in advanced non-small cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. Proc Am SOC clin Oncol (1996) ; 15:382-7; Hainsworth JD, Urba WJ, Hon JK, Thompson KA, Stagg MP, Hopkins LG. One-hour paclitaxel plus carboplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: result of a multicentre, phase II trial. Eurp J Cancer (1998) ; 34:654-8].

Todas estas alteraciones son uno de los factores que limitan la aplicación de los tratamientos actuales con agentes quimioterapéuticos. El desarrollo de nuevos agentes que mejoren la respuesta antitumoral, provocando menores efectos secundarios es un elemento clave para que mejore de forma significativa el pronóstico de los pacientes afectos de cánceres sólidos tales como los de mama, neuroblastoma, pulmón y colorrectal, hepático y páncreas, así como en el caso de síndromes mieloproliferativos.

Descripción de la invención En un primer punto, la invención reivindica las propiedades antitumorales frente a tumores sólidos, tales como los cánceres de mama, neuroblastomas, pulmón, colorrectal, hepático y páncreas, y frente a síndromes mieloproliferativos agudos y crónicos tanto en humanos como en animales, de compuestos sintéticos que presentan una estructura merosesquiterpénica relacionada con los metabolitos marinos del tipo puupehenona. Las fórmulas generales, 1y2, delas familias de compuestos que presentan actividad antitumoral son:

Donde:

Las líneas punteadas indican las tres posiciones posibles, y excluyentes entre sí, de un doble enlace.

R1 yR2 representan, independientemente, un grupo seleccionado de entre -R, -CHO, -CH2OH, -CH2OR, -CH2OCOCH3, -COOH, -COR, -COOR, -OCHO, -OCOCH3, -OH, -OR, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o arilo.

R3 representa un grupo seleccionado de entre -R, -CHO, -CH2OH, -CH2OR, -CH2OCOCH3, -COR, -COOH, -COOR (donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o arilo) , cuando el doble enlace es endocíclico, y R3 representa un grupo metileno o un oxígeno cuando el doble enlace es exocíclico.

R4 yR5, representan independientemente un grupo seleccionado de entre -H, -R, -CHO, -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CF3, -COOCO-, -SO2R, -NO2, -COCl, -CH2OH, -CH2OCOCH3, CH2OR, -CH2Cl, -CH2NH2, -CH2COOH, -CH=CH2, -OCHO, -OCOCH3, -OH, -OR y halógeno; donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o arilo.

y Donde:

Las líneas punteadas indican las tres posiciones posibles, y excluyentes entre sí, de un doble enlace.

R1 yR2 representan, independientemente, un grupo seleccionado de entre -R, -CHO, -CH2OH, -CH2OR, -CH2OCOCH3, -COR, -COOH, -COOR, -OCHO, -OCOCH3, -OH, -OR, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o arilo.

R3 representa un grupo seleccionado de entre -R, -CHO, -CH2OH, -CH2OR, CH2OCOCH3, -COR, -COOH, -COOR (donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o arilo) , cuando el doble enlace es endocíclico, y R3 representa un grupo metileno o un oxígeno cuando el doble enlace es exocíclico.

R4, R5 representan independientemente un grupo seleccionado de entre -H, -OH, -R, -OR y halógeno, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o arilo.

La presente invención se centra en la utilización de dichos compuestos, en sus cantidades terapéuticas adecuadas y a través de cualquier método o medio de administración, en la terapia antitumoral tanto para el tratamiento como para la profilaxis del cáncer.

En un segundo punto, la reivindicación se extiende a las fórmulas farmacéuticas utilizadas para el tratamiento... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, donde dichos compuestos son seleccionados de la familia determinada por las fórmulas generales1y2, donde a) La fórmula general de la familia de compuestos del tipo 1 es:

Donde:

Las líneas punteadas indican las tres posiciones posibles, y excluyentes entre sí, de un doble enlace.

b) La fórmula general de la familia de compuestos del tipo 2 es:

Donde:

Las líneas punteadas indican las tres posiciones posibles, y excluyentes entre sí, de un doble enlace.

R4, R5 representan independientemente un grupo seleccionado de entre -H, -OH, -R, -OR y halógeno, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o arilo.

2. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, según reivindicación 1, caracterizado porque R1 =CH3, R2 = COOMe y R3 =CH2.

3. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, seleccionados de la familia determinada por la fórmula 1, según reivindicación 2, caracterizado porque R4 = COOMe ó OH y R5 = COOMe.

4. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, seleccionados de la familia determinada por la fórmula 1, según reivindicación 2, caracterizado porque R4 = COOMe ó CN yR5 =H.

5. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, seleccionados de la familia determinada por la fórmula 2, según reivindicación 2, caracterizado porque R4 =HyR5 = H ó OMe.

6. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, seleccionados de la familia determinada por la fórmula 2, según reivindicación 2, caracterizado porque R4 =OMeóOHyR5 =H.

7. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento

y/o profilaxis frente a cánceres sólidos, especialmente los cánceres de mama, neuroblastomas, pulmón, colorrectal, hepático y páncreas, y frente a síndromes mieloproliferativos agudos y crónicos tanto en humanos como en animales.

8. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, según cualquiera de las reivindicaciones1a6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis frente cáncer de mama

9. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, según cualquiera de las reivindicaciones1a6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis frente cáncer de pulmón.

10. Uso de merosesquiterpenos, sus derivados, formas homoquirales, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, según cualquiera de las reivindicaciones1a6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis frente cáncer colorrectal.

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